Tra le più antiche chiese della città, l’edificio fu ricostruito e modificato più volte nelle forme esterne conservando quasi completamente la primitiva pianta di epoca tardo-imperiale, che fu realizzata tra il 390 e il 410.
Assieme alle antistanti colonne di San Lorenzo, un tempo parte dell’antiportico dell’edificio, è considerata tra i maggiori complessi monumentali di epoca romana tardo imperiale di Milano.
Nel Rinascimento il tempio divenne un simbolo dei canoni classici perduti ricercati dagli umanisti, nonché un celebre caso di studio per le soluzioni statiche adottate per reggere una cupola così monumentale, e fu studiata tra gli altri dal Bramante, Filarete, Leonardo e Giuliano da Sangallo.
Qui si trova la Cappella di Sant’Aquilino che conserva rari esempi di mosaici paleocristiani risalenti al VI secolo, da poco restaurati e riportati al loro splendore originario. Ma la zona fu anche teatro di molti atti sanguinari: la retrostante piazza della Vetra, infatti, venne designata già dal XI secolo come luogo per le esecuzioni capitali.